Psiconeuroinmunología:
la IV herramienta
en la lucha contra
el cáncer
dentro de un enfoque
integral
Marisol Pocino Gistau, PhD y Marianela Castés Boscán,
PhD
Laboratorio de Psiconeuroinmunología, Cátedra de Inmunología,
Instituto de Biomedicina, Escuela J.M.Vargas, Facultad de Medicina,
Universidad Central de Venezuela (UCV), Apdo.4043, Caracas, Venezuela.
E-mail: mpocino@hotmail.com; mcaste@telcel.net.ve
La alta prevalencia de cáncer ha determinado que las personas
se estén rebelando contra diversas limitaciones en la forma
de pensar sobre la enfermedad y como tratarla. Por ello, en los últimos
años ha habido un interés creciente en aproximaciones
holísticas al problema del cáncer. La ciencia ha demostrado
que la malignidad clínica ocurre no solo por un factor causal,
sino que está relacionada tanto con disminución de la
resistencia del hospedador como con aumentos en la producción
de células anormales (Hranicky, 2000). Además de los
agentes etiológicos comúnmente aceptados, que incluyen
factores hereditarios, carcinógenos químicos, virus oncogénicos,
irradiación y trauma crónico, existe en la literatura
diversas evidencias que indican la importancia de múltiples
factores psicológicos en el desarrollo de cáncer. Entre
los factores psicológicos frecuentemente citados están
el estrés, la depresión, la alteración de los
escapes emocionales y la percepción de falta de cercanía
con los padres. Se ha propuesto, que el efecto de tratar estos factores
mediante intervención psicosocial, sumado al manejo médico
estándar seguido para la enfermedad, integrado por cirugía,
quimioterapia y radioterapia, optimizará el proceso de recuperación
(Hranicky,2000, Foley, y Gelband, 2001).
Durante los últimos quince años ha habido un interés
creciente en la comunicación que existe entre el sistema nervioso
central (SNC) y el sistema inmune (SI). Los resultados de estas investigaciones
integran el área científica multidisciplinaria de la
Psiconeuroinmunología (PNI) (Solomon, 1968, 1993; Ader y Cohen,
1981). Una abundante investigación interdisciplinaria ha documentado
los efectos de los procesos psicológicos y neurales sobre las
actividades del SI, y recíprocamente los efectos del sistema
inmune sobre el SNC. De hecho, en años recientes se han elucidado
las bases científicas de estas interacciones, indicando una
comunicación bi-direccional entre estos sistemas (Rev.en Castés
y Pocino, 1999). La evidencia de que el SNC regula las actividades
del sistema inmune, trae consigo la posibilidad de que los factores
psicológicos tengan impacto en los procesos de control, modificando
así a la función inmune.
Diferentes estudios han indicado que el SI es afectado por diferentes
actitudes y reacciones emocionales de las personas, siendo el sistema
límbico-hipotalámico del cerebro, el principal mediador
en la modulación de las respuestas del SI y de los sistemas
nervioso autónomo y el endocrino, en respuesta a sugestiones
mentales y creencias (Rossi, EL , 1994). También se ha demostrado
que la conducta influye en la fisiopatología, ya que procesos
relacionados con el estrés, pueden exacerbar problemas tales
como enfermedades arteriales, hipertensión, y vulnerabilidad
a la infección (Steptoe, 1998).
Todo esto ha llevado a la conclusión que la PNI va a tener implicaciones
en la Oncología, ya que los factores psicosociales pueden afectar
el desarrollo y/o la progresión del cáncer, donde el
mecanismo de esa acción, enfocado desde un punto de vista convencional,
sería a través de las influencias psicológicas
que actuarían sobre el sistema inmunitario (Bovbjerg,1994) (Fig.
1).
El aumento en el interés de la potencial relevancia de la PNI,
en la investigación del cáncer y en su tratamiento, se
ha debido a la evidencia acumulada que indica, por un lado, que los
factores psicológicos pueden alterar la función inmune
y por el otro, que las intervenciones y el apoyo psicosocial, pueden
modificar estas alteraciones y contribuir con la sobrevivencia; encontrándose
resultados que apoyan la existencia de una relación entre estos
factores y la incidencia o progresión de varias enfermedades
neoplásicas. Sin embargo, el problema encontrado es que existen
resultados contradictorios.
En el presente trabajo nos proponemos discutir las diversas evidencias
científicas que apoyan:
a.- que en sus condiciones óptimas, el SI detecta y reacciona
contra células tumorales;
b.- que diferentes factores psicosociales alteran la respuesta inmunitaria,
lo cual puede conducir a la pérdida del control sobre dichas
células tumorales; c.- que las intervenciones y el apoyo psicosocial
actúan positivamente, modificando las alteraciones de la respuesta
inmunitaria inducidas por factores psicosociales, lo cual contribuye
en la respuesta antitumoral con incidencia en una mejor calidad de
vida y un aumento en la sobrevida. Por otro lado, queremos discutir
las investigaciones de la PNI en el ámbito del estrés,
cirugía, SI y su posible relación con la aparición
de metástasis.
Fig.1.- Psiconeuroinmunología y cáncer:
Esquema de interacciones (Modificado de Bovbjerg y col. 1999).
a.-
Evidencias que indican
que diferentes mecanismos
inmunitarios pueden
influir en el desarrollo
y/o progresión
del cáncer.-
Existen
bastantes
controversias
sobre
el
papel
de
la
inmunidad
anti-tumoral.
La amplia literatura científica que examina las interacciones
entre el SI y las células tumorales está repleta de ejemplos
de hallazgos exitosos en estudios iniciales, que luego fallaron en
colmar las expectativas (Bovbjerg y col. 1999), llegándose incluso
a negar que el SI pudiera tener un papel relevante en la progresión
del cáncer, ya que muchas de las evidencias encontradas en modelos
experimentales no son reproducibles en humanos. A pesar de todas estas
críticas, existen numerosos trabajos que han demostrado diferentes
actividades inmunológicas con potencial anti-tumoral reportándose
que el SI proporciona alguna protección contra el desarrollo
y crecimiento del tumor, sin embargo, esta no es una defensa primaria
como la que ocurre contra las enfermedades infecciosas (Turner-Cobb
y col., 2001). Los mecanismos inmunológicos relevantes en cáncer
de discutirán en detalle en otra ponencia (Pocino, 2002), presentando
en esta las evidencias que apoyan la idea que el SI influye en la evolución
del cáncer, como son:
Teoría
de
la
vigilancia
inmunológica:
Asegura
que
el
sistema
inmune
es
capaz
de
proteger
contra
células
tumorales recién formadas y contra el crecimiento tumoral (Rev.
en Turner-Cobb y col., 2001). Esta teoría propone que las células
cancerosas surgen frecuentemente en el cuerpo, pero son reconocidas
como extrañas y eliminadas por la rama celular del SI, que ha
evolucionado para patrullar el cuerpo y eliminar a las células
tumorales. Así, el tumor surgirá solo si las células
cancerosas son capaces de escapar a esa vigilancia, sea reduciendo
la expresión de antígenos tumorales o por una alteración
en la respuesta inmunitaria contra esas células. Apoyan a esta
teoría, las observaciones en pacientes con transplantes que
reciben drogas inmunosupresoras en los cuales hay una incidencia aumentada
de cáncer. Sin embargo, contrario a lo que la teoría
predice, en estos individuos solo está aumentada la frecuencia
de cánceres del sistema inmune y no la de otros tipos de cáncer
común (cáncer de pulmón, mama o colon). Otras
evidencias relacionadas con esta teoría se han revisado con
anterioridad (Castés y Canelones, 2002).
Mecanismos
inmunitarios
de
defensa
antitumoral:
Los
antígenos tumorales inducen respuesta inmunitarias tanto
celulares como humorales, reportándose para prácticamente
cada mecanismo efector, que incluyen respuestas específicas
para el antígeno por parte de células T citotóxicas
y de células B productoras de anticuerpos así como respuestas
no específicas por parte de otros tipos celulares. En general,
la respuesta mediada por células tiene mayor importancia. (Rev.
en Bovbjerg y col. 1999).
Inmunidad
específica contra tumores: Requiere que el tumor tenga
un antígeno propio de ellas capaz de inducir una respuesta inmunitaria.
Si además, las células tumorales expresan también
antígenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC, del
inglés Major Histocompatibility Complex), las células
inmunes serán más capaces de reconocerlas y matarlas,
el problema es que algunos tumores tienen baja expresión de
moléculas MHC I.
-Inmunidad
celular
mediada
por
células
T.
Esta
respuesta
es
de
importancia
crítica en el rechazo de tumores
sólidos. Esto ha sido demostrado claramente contra tumores inducidos
por virus (Rev. en Castés y Canelones, 2002). Asimismo, se cree
que las células T citotóxicas (CTL; del inglés
Cytotoxic lymphocyte ) son críticas en el rechazo de tumores,
ya que éstas células reconocen antígenos MHC clase
I, presentes en todas las células nucleadas del organismo (Crowley,
1990) Las CTL median su acción por lísis de la célula
diana. Las evidencias de la acción de CTL incluyen respuestas
mediadas por las clásicas células CD8+ restringidas por
moléculas MHC I así como las mediadas por la subpoblación
de células T gamma/delta que reconocen algunos determinantes
antigénicos tumorales independientemente del MHC I (Rev. en
Bovbjerg y col, 1999). Las CTL pueden inhibir la diseminación
de las células cancerosas reconociendo antígenos tumorales
y lisando a las células tumorales en el sitio de la metástasis
(Rev. en Turner-Cobb y col., 2001). Por otro lado, los linfocitos T
también pueden mediar inmunidad anti-tumoral a través
de la liberación de citocinas como las interleucinas (IL) 1,2,4,6,7,10
y 12, el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y los interferones (IFN)-µ,ß ,
g (Revisado por Balkwill, 1991).
-Inmunidad humoral mediada por anticuerpos.
La
unión específica de anticuerpos puede afectar a la
célula cancerosa por varios mecanismos como son la lisis celular
mediada por el Complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC) y por interferencia con procesos de crecimiento celular (Lloyd,
1991).
-Inmunidad
no
específica
contra
tumores:
Las
células mediadoras de este efecto son las células
citotóxicas naturales (NK; del inglés Natural killer)
y los macrófagos así como granulocitos, que actúan
mediante mecanismos de lisis no específica.
Células NK: Son activas en la vigilancia inmunológica
anti-tumoral, matando células tumorales de diferentes tipos,
reacción que es dramáticamente aumentada por la presencia
de citocinas (ej: IFN) (Herberman, 1985). Las células NK tienen
la ventaja de reconocer y matar células diana tanto autólogas
como alogénicas sin una sensibilización previa (Trinchieri,
1989) y como su reconocimiento de las células tumorales no tiene
restricción por MHC, su actividad no está comprometida
por la expresión disminuida de MCH en algunos tumores. Como
tienen receptores para inmunoglobulinas, en algunos casos pueden unirse
a células tumorales recubiertas de anticuerpos y así mediar
ADCC (Goldsby, Kindt y Osborne, 2000). Cabe destacarse que los estudios
de células NK son particularmente importantes ya que se ha demostrado
que existe una reducción en la actividad de células NK
con la progresión del tumor. Las células NK tienen un
papel importante en dotar de protección natural contra neoplasmas
e infecciones virales. Anormalidades en el número y función
de células NK se han asociado con una amplia variedad de enfermedades
en humanos que incluyen riesgos aumentados para varios tipos de cáncer,
ya que las células NK destruyen células tumorales de
diferentes tipos, tal como lo han demostrado estudios in vitro y en
modelos animales (Rev en Spiegel, 1998).Los argumentos a favor de un
posible papel anti-tumoral para las células NK se ha revisado
con anterioridad (Castés y Canelones, 2002).
Macrófagos:
Los
macrófagos activados
pueden tener un papel
importante en la inmunidad
antitumoral. Al igual
que las células
NK no están
restringidos por MHC
y tienen receptores
para anticuerpos por
lo que median ADCC.
La actividad antitumoral
de los macrófagos
activados puede ser
por la secreción
de enzimas lisosomales
sobre la membrana celular
del tumor y por fagocitosis
de las células
opsonizadas por los
anticuerpos (Rosemberg,
1990); (Mantovani y
col. 1992). Donde el
mecanismo de la muerte
tumoral es mediada
por enzimas líticas,
intermediarios reactivos
de oxígeno y
nitrógeno, así como
por la secreción
de TNF-a, que tiene
potente actividad antitumoral,
induciendo necrosis
del mismo. Los macrófagos
no son citotóxicos
hasta que son activados,
por agentes que incluyen
endotoxinas, complejos
inmunes y citocinas
como el INF-g. Se ha
observado que los macrófagos
se agrupan alrededor
de los tumores y su
presencia frecuentemente
se correlaciona con
regresión del
tumor (Goldsby, Kindt
y Osborne, 2000). Asimismo,
los macrófagos
asociados al tumor
son el principal componente
del infiltrado de varios
tumores de humanos
(Mantovani y col. 1992).
Evasión
del
tumor
a
los
mecanismos
inmunitarios:
Las
células tumorales para poder sobrevivir tienen varios mecanismos
por los cuales evaden y anulan los mecanismos inmunes, determinando
así, que a pesar de que el sistema inmunitario claramente responda
contra células tumorales, la respuesta que se desarrolla en
muchos casos no sea efectiva. Entre los diferentes mecanismos de evasión
descritos se encuentran: A.- Pobre inmunogenicidad. Los antígenos
tumorales son proteínas de membrana de las células tumorales
que pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario. Como las células
tumorales son variantes transformadas de células del hospedador,
las células cancerosas en muchos casos no expresan antígenos únicos
que les permitan ser reconocidas por el sistema inmunitario como "no
propias". B.- Modulación de antígenos tumorales.
Ciertos antígenos específicos de tumor desaparecen de
la superficie de células tumorales cuando hay anticuerpos específicos
en suero, y luego reaparecen cuando no se detecta el anticuerpo. C.-
Falta de señales co-estimuladoras. La activación de linfocitos
T requiere dos señales, una dada por el reconocimiento de un
complejo péptido-MHC, presente en la célula presentadora
de antígeno (CPA), a través del receptor de células
T y otra co-estimuladora dada por la interacción de moléculas
de superficie. La pobre inmunogenicidad de muchas células tumorales
se debe a que carecen de moléculas co-estimuladoras. Por otro
lado, si no hay suficientes CPA en la vecindad del tumor, las células
T solo recibirán señales parciales de activación
lo que conducirá a una anergia clonal o incapacidad de reaccionar
contra el antígeno. D.- Reducción en la expresión
de moléculas MHC clase I. La transformación maligna está asociada
con una reducción (o aún la pérdida completa)
de moléculas MHC clase I. Las moléculas MHC son necesarias
para la presentación de antígeno a las células
inmunes, y su pérdida puede determinar que el tumor sea relativamente
indetectable a las células inmunes. Además, como las
CTL CD8+ solo reconocen el antígeno asociado con moléculas
MHC I, cualquier cambio en su expresión determina alteraciones
en la respuesta inmune mediada por CTL. La disminución en MHC
I puede acompañarse por el crecimiento progresivo del tumor
siendo la ausencia de moléculas MHC I indicación de pobre
prognosis (Goldsby, Kindt y Osborne, 2000). b.-Evidencias que indican
que los factores psicosociales pueden influir en el desarrollo y/o
progresión del cáncer por modificaciones en la respuesta
inmunitaria.
Existen
numerosos
estudios
que
han
demostrado
los
efectos
que
tienen,
diferentes factores psicosociales (depresión, el estrés
crónico, los factores emotivos como el duelo y el divorcio,
etc.), sobre la inmunidad. En general, los resultados han sido muy
consistentes, encontrándose la mayoría de las veces disminución
de los parámetros inmunológicos medidos (Rev. en Castés
y Canelones, 1999), siendo el número y actividad de las células
NK, y los niveles de Inmunoglobulina A secretora los más sensibles
a estos factores.
Así, por ejemplo bajos números en NK se han asociado
con estados de ánimo deprimido y una menor citotoxicidad con
ansiedad. Estas observaciones han llevado al concepto que aquellos
individuos que experimentan cambios en su vida reciente tienen mayor
riesgo de contraer diferentes enfermedades (Cohen y Syme, 1985). Así,
se ha encontrado que las personas viudas, divorciadas o separadas tienen
mayor incidencia de desordenes depresivos, infartos de miocardio y
otras enfermedades somáticas que incluyen el cáncer (Rev.
en Baltrausch, 1991).
Estos estudios y otros, apoyan el nexo entre los factores psicosociales
y alteraciones en la función inmune. Sin embargo, los mecanismos
que determinan que estas alteraciones conduzcan a enfermedad no están
totalmente aclarados. Diferentes trabajos han indicado que las células
NK pudieran ser el eslabón entre los factores psicosociales
y la progresión de la enfermedad (Kiecolt-Glaser y col., 1998).
Depresión:
El riesgo de depresión es mayor en individuos con enfermedades
serias, como enfermedades cardíacas, infarto, cáncer
y diabetes, siendo los signos de alerta frecuentemente desestimados
por los pacientes y sus familiares, que erróneamente asumen
que es normal que las personas que enfrentan serios problemas de salud
se sientan deprimidas. Muchas veces los síntomas de la depresión
están enmascarados por otras condiciones médicas, lo
que resulta en el tratamiento de los síntomas pero no de la
depresión subyacente. El concepto de que la depresión
es una respuesta emocional "normal" a otra enfermedad es
un mito. Los enfermos pueden volverse clínicamente deprimidos,
como reacción psicológica a la prognosis, el dolor y/o
la incapacidad causada por la enfermedad o su tratamiento (National
Institute of Mental Health, 1999a)
Cáncer y Depresión:
Una de cada cuatro personas con cáncer también sufren
de depresión clínica, y algunas veces se confunde a la
depresión con los efectos secundarios de los corticoesteroides
o de la quimioterapia, ambos tratamientos para el cáncer. Por
otro lado, los síntomas depresivos pueden ser atribuidos erróneamente
al cáncer mismo, ya que también puede causar, pérdida
de apetito y de peso, insomnio y pérdida de la energía
(National Institute of Mental Health, 1999b). La asociación
entre síntomas depresivos y aumento del riesgo de cáncer
se demostró en un estudio epidemiológico de 2020 empleados
de la Western Electric, el cual reportó que síntomas
depresivos, medidos mediante la prueba de MMPI ("Minnesota Multiphasic
Personality Inventory") se asociaban con doble riesgo de morir
de cáncer 17 años después, y con una incidencia
mayor que lo normal en los primeros diez años (Shekelle y col.
1981). Este hecho persistía en el seguimiento realizado a los
20 años (Persky y col. 1987). Otros trabajos han demostrado
que la depresión en algunos casos es el síntoma precedente
del cáncer pancreático, apareciendo mucho antes de que
los síntomas del tumor se hagan evidentes (Fras y col., 1967).
Así mismo, otras investigaciones han confirmado que la depresión
ocurre con mayor frecuencia y severidad en pacientes con cáncer
pancreático, que en otros tipos de cánceres gastrointestinales.
Sin embargo, algunos trabajos no reportan resultados similares (Hahn
y Petitti, 1988;Kaplan y Reynolds, 1988).Tanto la citotoxicidad como
el número de células NK circulantes varían con
factores psicosociales. Bajos números en NK se han asociado
con estados de ánimo deprimido y una menor citotoxicidad con
ansiedad. En pacientes con cáncer en etápas avanzadas
se han observado disminuciones en células NK y aumento en los
niveles de cortisol, cuando concomitantemente tenían depresión
(Rev en Spiegel 1998).
Estrés:
Los eventos externos que experimentamos como estresantes son aquellos
que por lo general son considerados como indeseables, amenazantes y/o
demandantes, y estimulan una reacción emocional y fisiológica
(Rev en Ehlert y Straub, 1998). El factor central que determina la
magnitud de la respuesta de estrés parece ser la evaluación
que se hace al estrés y a la percepción de control sobre
la situación, más que las características objetivas
del agente estresante. Numerosas investigaciones han indicado que los
agentes estresantes influyen ampliamente en determinar nuestra susceptibilidad
o resistencia al cáncer, así como el curso de la enfermedad
y su recuperación mediante modificaciones de la capacidad inmune
y endocrina (Hranicky, J, 2000). En base a los diferentes efectos biológicos
reportados como consecuencia del estrés psicológico,
se ha propuesto que el estrés puede aumentar el riesgo al cáncer
a través de diferentes mecanismos que pudieran actuar solos
o de manera combinada como sería, por alteración de la
actividad de células NK, por alteración de los mecanismos
reparadores del ADN y por alteraciones en la apoptósis o muerte
celular programada (Rev. en Castés y Canelones, 2002).
Se ha descrito que el estrés en la vida diaria, en conexión
con otros factores psicológicos que influyen en el manejo adecuado
del estrés, son elementos esenciales en la predicción
de la tumorigenicidad (Rev. en Baltrausch, 1991). Diferentes estudios
en humanos han demostrado una incidencia incrementada de eventos estresantes
en la vida de las personas, que preceden al diagnóstico de cáncer
de pulmón, cervical, gástrico, pancreático, colorectal
y de mama (Rev. en Castés y Canelones, 2002). Otras investigaciones
han asociado el estrés con recurrencia y progresión del
cáncer (Ramirez y col. 1989), concluyéndose que el estrés
severo debido a eventos adversos en la vida, está significativamente
asociado con riesgo aumentado a la recidiva de cáncer de mama,
así como de algunos otros tipos de cáncer (Funch y Marshall,
1983), donde la disminución dela actividad NK es un fuerte factor
predictivo de la recurrencia de la enfermedad, relacionandose una alta
citotoxicidad con intervalos más largos sin enfermedad (Rev
in Spiegel 1998). Sin embargo, existen algunas ciertas excepciones
(Reed, 1991, Barraclough y col. 1992).
El cáncer como agente estresante:
El diagnóstico de cáncer, así como la enfermedad
por sí misma, pueden ser considerados por un individuo, como
eventos que actúan como agentes estresantes altamente amenazantes.
El diagnóstico de una enfermedad somática severa induce
en la mayoría de los casos, una respuesta de estrés extremadamente
alta. Este evento estresante, frecuentemente está acompañado
de la admisión en un hospital y la incertidumbre sobre el diagnóstico
definitivo y sobre el tratamiento a seguir (Rev en Ehlert y Straub,
1998). Además, se ha demostrado que la hospitalización
es un agente estresante psicológico, que también provoca
estimulación emocional y fisiológica. Así, pacientes
deprimidos hospitalizados muestran mayores niveles basales de cortisol
en comparación con pacientes no hospitalizados que presentan
perturbaciones similares del comportamiento (Rev en Ehlert y Straub,
1998). Pacientes con cáncer de mama muestran niveles más
altos de cortisol, norepinefrina y epinefrina al momento de su hospitalización,
que mujeres con enfermedades benignas de mama, a pesar que todas ellas
desconocían en ese momento el diagnóstico definitivo.
Las diferencias en los parámetros endocrinos, pudieran deberse
a que la mitad de las pacientes con cáncer, mostraban desordenes
de comportamiento depresivo, y sufrían estrés crónico
antes de su hospitalización, siendo la proporción menor
en el grupo de mujeres con enfermedades benignas de mama. En general,
la depresión parece ser el principal factor predictivo de las
respuestas al estrés incontrolable. Por otro lado, pacientes
moderadamente deprimidos que no diferían de los controles sanos
en los niveles basales de cortisol, mostraron cambios mayores en el
pico de los niveles de cortisol, durante la exposición a agentes
estresantes experimentales, tales como la exposición a ruido
incontrolable. Además, la evaluación de los sentimientos
de éxito fue significativamente menor en los pacientes que en
los controles (Rev en Ehlert y Straub, 1998). En el cáncer el
estrés ocurre a varios niveles. Primero, existe el estrés
físico de la enfermedad en sí, desarrollándose
dentro del cuerpo. Segundo está el efecto físico de los
tratamientos: quimioterapia, radioterapia y tratamiento hormonal, con
serios efectos secundarios como náuseas y disminución
de la energía. Tercero, los síntomas físicos activan
un tipo de estrés psicológico, relacionado con la posibilidad
de una recurrencia o la aparición de metástasis (Rev.
en Castés y Canelones, 2002).
Rasgos de Personalidad:
Los rasgos de personalidad también pueden tener un papel importante
en el desarrollo y evolución del cáncer. Diferentes trabajos
indican que los pacientes con cáncer de mama muestran estilos
de manejo del estrés más represivos que los controles,
siendo la extroversión y la actividad social predictivos de
una mayor sobrevida. Mujeres con diagnóstico maligno en biopsias
de mama, son menos expresivas a la ira que aquellas con lesiones benignas,
y tienen tasas menores de ansiedad, indicando altos niveles de negación
(Reed y col., 1994). Asimismo, en un trabajo que compara sobrevivientes
de cáncer a corto o largo plazo, se demostró que los
pacientes que mostraban espíritu de lucha o una mayor expresión
de ira, y negaban la enfermedad vivían más, que aquellas
con una aceptación estoica o que expresaban depresión
y desesperanza (Greer y col., 1979). Por ello, hay un gran interés
en los potenciales efectos de estados de ánimo positivos, sobre
sistemas fisiológicos reguladores como el endocrino y/o el inmune.
Los resultados más consistentes son aquellos que indican que
las mujeres con cáncer de mama son más propensas a controlar
los sentimientos de rabia que aquellas con enfermedades benignas de
mama o aquellas del grupo control normal pareado. Debido a esto, se
ha implicado al control emocional como un factor que influye en la
prognosis del cáncer. Sin embargo, a pesar que el control de
la rabia parece ser central, también se han identificado un
cierto número de atributos relacionados, entre ellos: La tendencia
hacia una complacencia social y la falta de asertividad presente en
pacientes con cáncer, que se ha definido como estilo conductual
Tipo "C", que es el polo opuesto a la conducta Tipo "A" que
está asociada con riesgo aumentado de enfermedades de corazón
(Rev en Watson, 1992). Por otro lado, se ha indicado una clara asociación
entre el control de la rabia y la tendencia a adoptar bien sea respuestas
fatalistas o de desamparo después del diagnóstico de
cáncer. Así, aquellas pacientes con cáncer de
mama analizadas tres meses después de la cirugía, que
mostraron actitudes estoicas o desamparadas frente a su enfermedad,
tuvieron mayor probabilidad de estar muertas tras un seguimiento de
diez a trece años que aquellas que inicialmente mostraron un
espíritu de lucha (Watson, 1992).
Emociones:
Los expertos han asegurado hace largo tiempo que hay una relación
importante entre las emociones y el cáncer. Una amplia evidencia
vincula la respuesta emocional del individuo, no solo con el desarrollo
y curso del cáncer sino también con su respuesta al tratamiento.
Se cree que el aprendizaje de como alterar las respuestas emocionales
proporciona una herramienta, junto con los tratamientos médicos
estándar, en la intervención del cáncer. El patrón
emocional que frecuentemente caracteriza a los pacientes con cáncer
es el de sentimiento crónico de desesperanza negada. Desde la
perspectiva del tratamiento, es esencial cambiar esa actitud si se
quiere mejorar su salud (Hranicky, J, 2000). Una emoción es
una respuesta orgánica a un estímulo interno o externo.
La respuesta emocional tiene bases biológicas y causa reacciones
químicas a lo largo de todo el cuerpo. Estos cambios bioquímicos
pueden medirse en la sangre y en la orina y son precisamente lo que
distingue a las emociones de las percepciones. Las percepciones son
sensaciones neurofisiológicas localizadas en la piel o el cuerpo,
o pensamientos de larga duración, por ejemplo cognitivos, procesos
de pensamiento consciente, mientras que las emociones son respuestas
de todo el organismo, que afectan al sistema nervioso autonómico.
Una emoción es una respuesta bioquímica de las adrenales
y otros órganos endocrinos del cuerpo y los químicos
que son producidos a través de la respuesta emocional, afectan
cada parte del cuerpo (Hranicky, J, 2000). En el campo de la PNI se
está estudiando como las emociones son traducidas en sustancias
químicas (moléculas de información) que tienen
impacto sobre nuestro SI, sistema endocrino y otros sistemas de nuestro
cuerpo. Existen numerosas maneras como las emociones se comunican a
nivel físico, por ejemplo, los neuropéptidos actúan
como químicos que reciben mensajes, y ellos son los mensajeros
químicos que permiten que nuestras emociones "hablen" directamente
con las células de defensa del SI ya que existen terminaciones
nerviosas en su superficie, y así influyen sobre la actividad
celular y los mecanismos de división celular. Los diferentes
reportes han conducido al concepto que las emociones pueden crear las
respuestas fisiológicas que conducen al crecimiento del cáncer,
y que para restaurar la salud sería conveniente modificar nuestras
emociones (Hranicky, J, 2000). El control y/o la represión de
las emociones puede representar un factor de riesgo, porque el grado
de estrés experimentado puede volverse anormalmente prolongado.
Los represores de emociones frecuentemente subestiman su nivel de activación
fisiológica, lo que resulta en la supresión del SI por
una actividad exagerada y crónica del sistema nervioso simpático.
Esta represión de la emoción con efecto sobre el sistema
simpático y luego sobre el SI, es un ejemplo de lo que se propone
con la conexión entre estrés y cáncer. (Hranicky,
J, 2000). c.-Evidencias que indican que la Intervención Psicosocial
puede tener un papel importante en la evolución del cáncer.
El cúmulo de evidencias que indican que las variables psicosociales
pueden afectar el desarrollo y/o progresión del cáncer,
y los estudios que sugieren una relación entre el apoyo social
y las tasas de mortalidad, así como entre el apoyo social y
el ajuste al cáncer (Rev. en Broadhead y Kaplan, 1991), hacen
surgir la posibilidad de que las intervenciones psicosociales puedan
reducir el impacto del estrés psicológico, en el desarrollo
del mismo y/o su progresión.
Una creciente bibliografía demuestra que diferentes tipos de
intervención psicosocial, como la terapia cognitivo-conductual,
grupos de apoyo, relajación-visualización, hipnoterapia,
o el "biofeedback," entre otras, puede afectar la calidad
de vida y el ajuste psicosocial, y aún posiblemente mejorar
el tiempo de sobrevida de los pacientes con cáncer ( Simonton
y col,1977 ; 1981; Spiegel y col, 1989; Fawzy y col, 1990; 1993, Kemeny
y Miller, 1999). El problema es que a pesar de la considerable evidencia
anecdótica que atestigua sobre los beneficios de las intervenciones
psicosociales, la evidencia objetiva de su eficacia no ha sido precisa,
lo cual ha interferido en su integración en el cuidado y manejo
formal de pacientes con cáncer.
Sin embargo, diferentes publicaciones sobre estudios controlados,
demuestran efectos beneficiosos de las intervenciones, entre ellos,
los trabajos
pioneros de Simonton y col. (1977a, 1977b, 1981), que reportan una
sobrevivencia aumentada en personas con cánceres avanzados;
así como algunos otros trabajos, que muestran reducción
de los efectos colaterales de la quimioterapia, después de terapias
como el "biofeedback" y la relajación (Morrow y Dobkin,
1988); y una mejoría en la capacidad de manejo del estrés
después del uso de acercamientos psicoeducativos; así como
una reducción significativa en morbidez psicológica después
del empleo de terapias cognitivo-conductuales (Rev. en Fallowfield,
1995).
Otras investigaciones han sugerido que las intervenciones psicosociales
no sólo mejoran la calidad de vida de pacientes con cáncer,
sino que también extienden su sobrevivencia (Spiegel y col.
1989, Fawzy y col. 1993) y pueden mejorar algunos aspectos psicológicos
y conductuales (Andersen, 1994). Meyer y Mark, (1995) condujeron un
meta-análisis que es el primero que explícitamente examina
los supuestos beneficios de las intervenciones psicosociales en adultos
con cáncer y se concluyó que la intervención psicosocial
ya no debería verse como algo opcional o extra, sino como una
parte integral del plan de manejo de la enfermedad, en cada paciente
de cáncer.
A pesar de que el apoyo social es un factor importante en la vida
de los pacientes con cáncer, al presente no se comprende totalmente
sus mecanismos. Diferentes líneas de investigación han
indicado que el apoyo social atenúa la respuesta fisiológica
al estrés (Rev en Ehlert y Straub, 1998), previniendo la inducción
de respuestas biológicas y de comportamiento que son dañinas
a la salud, así como suprimiendo las respuestas neuroendocrinas
al estrés, con aumento de las conductas sanas y mejoras en el
manejo de la situación con aumento de la función inmune
y mantenimiento de la salud al determinar una evaluación benigna
de los eventos estresantes (Cohen, 1988).
Diferentes estudios han encontrado marcados efectos psicológicos
y biológicos (ej: inmune) o patológicos, algunos de los
cuales vale la pena destacar. Así, Fawzy y col. (1990) estudiaron
pacientes con melanoma estadio I ó II, que fueron randomizados
en un grupo no intervenido o en un grupo estructurado de intervención
psicosocial de corto plazo (6 sesiones de 1,5 horas cada uno). A los
6 meses del tratamiento, se observaron beneficios significativos, a
nivel psicológico y en el manejo del estrés en los pacientes
intervenidos, además, tuvieron aumentos en el porcentaje y actividad
de células NK. Más aún, la correlación
de los datos de cambios inmunes y afectivos indicaron que la actividad
LAK estimulada por IFN aumentaba con reducciones concomitantes en la
ansiedad y en la depresión. Los resultados finales tras 6 años
de seguimiento indican diferencias significativas entre los grupos,
con 29% de los pacientes controles muertos en esos 6 años en
relación con 9% de pacientes muertos en el grupo sometido a
intervención. Los sobrevivientes reportaron una disminución
significativa en "distrés" afectivo, aumentos en el
manejo conductual activo del estrés, y aumentos en el número
de y actividad células NK. Por el contrario, aquellos que murieron
no mostraron cambios significativos en ninguna de estas variables (no
hubo una mejoría en la calidad de vida o un incremento a nivel
inmunitario) (Fawzy y col., 1993).
Por otro lado, en otro estudio realizado en pacientes con cáncer
de mama Estadio I, con ganglios negativos, se han reportado diferencias
significativas entre los grupos en tratamiento y los grupos control
cuando el tratamiento consistió en un entrenamiento en relajación
asistida por "biofeedback" electromiográfico. El grupo
sometido a intervención mostró valores de contajes de
glóbulos blancos estables, en contraste con el grupo control
en que los valores fueron declinando (Rev. en Anderson, 1994). Spiegel
y col. (1989) separaron al azar a mujeres con cáncer metastásico
de mama en grupos sin tratar o tratados con apoyo psicosocial (semanalmente
por cuando menos un año). El grupo con intervención reportó un
estrés emocional significativamente menor que el grupo no tratado
y un mejor manejo del estrés. El seguimiento de 10 años
reportó una sorprendente diferencia en la sobrevivencia entre
los grupos, siendo 18,9 meses para el grupo control y 36,6 meses para
el grupo sometido a intervención desde el momento de entrada
al estudio hasta la muerte (Spiegel y col. 1989). La utilización
de técnicas de relajación y visualización guiada,
en un estudio controlado "randomizado" realizado en mujeres
con cáncer de mama avanzado determinó un aumento en el
número y porcentaje de células T activadas, disminución
del nivel de TNF-a circulante y aumento de la actividad LAK. Más
aún, la citotoxicidad correlacionó con la frecuencia
en la práctica de la relajación y de la visualización
(Rev en Gruzelier y col., 1998).
Cirugía, estrés y repuesta inmune:
Una de las herramientas mas utilizadas en el tratamiento del cáncer
junto con la quimioterapia y la radioterapia es la cirugía.
Por lo tanto nos parece importante que los médicos en general,
y los cirujanos en particular, así como todo el personal de
salud que trata con personas con cáncer, estén informados
sobre las investigaciones de la PNI en el ámbito del estrés,
cirugía, sistema inmune y su posible relación con la
aparición de metástasis.
La cirugía se ha asociado con disminución de la actividad
de las células NK, la proliferación a mitógenos,
que mide la función de las células T, y la producción
de citocinas. Esto podría ser la causa de la alta incidencia
de infecciones oportunístas o previamente dormidas que son comunes
después de un procedimiento quirúrgico (Zellweger y col.,
2001).
d. Evidencias que relacionan la actividad anti-tumoral de las células
NK con el estrés o el apoyo psicosocial.
El papel que juegan las células NK en la actividad antitumoral
es indudable, desde que Herberman demostró en 1985 que éstas
células son capaces de matar diferentes tipos de tumores in
vivo e in vitro (Herberman, 1985, 1986). Ha sido además ampliamente
confirmada su participación en la resistencia a las metástasis
(Vujanovic y col., 1996), y evidencias adicionales señalan que
su disminución en número y actividad se asocia con un
aumento en el riesgo de contraer cáncer (Whiteside, 1994). Por
lo tanto, debido al evidente papel que juegan estas células
en la actividad antitumoral es importante repasar las evidencias que
relacionan la actividad de células NK con el estrés y
el apoyo psicosocial. En modelos experimentales se ha demostrado que
en animales estresados el crecimiento tumoral se correlaciona con su
disminución, y el estrés de la cirugía deprime
su actividad (Page y col., 1998). Así mismo, estudios en humanos
demuestran que son claramente reactivas frente al estrés agudo,
mientras que en el estrés crónico están altamente
disminuidas en número y función (Kiecolt-Glaser, 1987,
Biondi, 2001). También los estudios en humanos confirman que
altos niveles de actividad citotóxica de células NK (ACNK)
e infiltración del tumor por dichas células en el momento
de la cirugía, se asocian con un mejor pronóstico después
de la excisión de cáncer de cuello, hígado, colon,
cabeza y mama (Brittenden, 1996), y que su disminución una semana
después de la cirugía es predictiva de recurrencia (Levy
y col., 1987). Así mismo, se ha comprobado que su actividad
varía con factores psicosociales (Turner-Cobb, 2001), y que
el apoyo social y las relaciones interpersonales mitigan los efectos
del estrés en las células NK (Kennedy y col., 1988).
También es importante destacar que las técnicas de relajación
e imaginación guiada las aumentan en número y actividad
(Castés, 2002).
La excisión quirúrgica de un tumor primario promueve
la aparición de metástasis. La cirugía se caracteriza
por altos niveles de actividad simpática, de catecolaminas principalmente
(Frank, 1995). Así mismo, hay liberación de prostaglandinas
que ocurren durante la cirugía debido a daño en el tejido,
y se sabe que tanto la activación simpática como las
prostaglandinas suprimen la ACNK (Pollock, 1991, 1992). Por otro lado,
también se ha observado una supresión marcada de la ACNK,
posterior a una cirugía que puede durar por un largo período
de tiempo. Es así, como la disfunción transitoria de
la ACNK puede crear una oportunidad para que las metástasis
se establezcan, ya sea por perdida de control sobre micrometástasis
dormidas o por incapacidad para destruir células tumorales liberadas
durante la cirugía (Ben-Eliyahu y Shakhar, 2001).
Recurrencia tumoral con respecto al ciclo menstrual en relación
al tiempo de la cirugía. Un hecho controversial e intrigante
se refiere al reporte de un incremento de hasta 200% en la tasa de
mortalidad, en un período de 10 años, en mujeres operadas
de cáncer de mama durante los días 2-14 de su ciclo menstrual,
con respecto a las que son operadas durante otros períodos de
su ciclo menstrual (Badwe y col., 1991; Saad y col., 1994; Senie y
col., 1991). Sin embargo, es importante enfatizar que este fenómeno
estaba limitado a aquellas pacientes cuyos ganglios linfáticos
eran positivos cuando el tumor primario fue removido, y el incremento
en la tasa de mortalidad era debido a una recurrencia maligna remota
(Lemon y Rodríguez-Sierra, 1996). Algunos hechos importantes
han sido demostrados con respecto a este fenómeno. Por ejemplo,
se sabe que la estimulación ß- adrenérgica suprime
la actividad de las células NK y además se ha demostrado
que tanto en mujeres, como en un modelo experimental de ratas, que
el ciclo ovárico modula la supresión ß-adrenérgica
de la ACNK. En la rata esta modulación coincide con los efectos
del ciclo menstrual y de la cirugía, en producir un aumento
del crecimiento tumoral y las metástasis (Ben-Eliyahu y Shakkar,
1998). Por lo tanto, se propone que este fenómeno ocurre porque
el proceso metastásico es dejado fuera de control en el momento
alrededor de la cirugía y que el contexto de la cirugía
es necesario para que el efecto del ciclo menstrual se manifieste.
Algunas medidas profilácticas para ser implementadas en ensayos
clínicos. En base a los anteriores resultados se plantea entonces
la posibilidad de intervenciones o medidas profilácticas que
protejan contra el estrés de la cirugía. A este efecto,
en modelos experimentales se ha demostrado que el ácido poliriboinosinico:poliribocitidilico
(poli I-C) que es un modificador de la respuesta biológica,
incrementa la respuesta inmune y la resistencia a tumores, así como
la ACNK en humanos. Así mismo, se ha demostrado que es capaz
de reducir la supresión de la ACNK dependiente de estimulación ß-adrenérgica
y prostaglandinas (Ben-Aliyahu y Shakkar, 1999). Una estrategia también
podría ser la administración de antagonistas ß-adrenérgicos
o inhibidores de las prostaglandinas. Algo en lo que se debe hacer
hincapié es en planificar la cirugía en las fases menstruales
que no se relacionen con un incremento en la aparición de metástasis
(Saad y col., 1994). Se podría estimular la inmunidad innata
o minimizar la liberación de catecolaminas mediante el uso de
tranquilizantes o una intervención psicológica que es
la que nosotros privilegiamos, que haga uso de las técnicas
de relajación e imaginación guiada las cuales ha sido
demostrada su eficacia antes de una cirugía (Naparstek, B, 1995).
Conclusiones:
Los avances de la PNI han contribuido en la definición de los
mecanismos que median la influencia del comportamiento y las emociones
sobre la respuesta inmunológica y como estas interacciones pudieran
conducir a enfermedad. Nuestra comprensión del cáncer,
tradicionalmente se ha basado en la Biología tumoral, asumiéndose
que el curso de la enfermedad está determinado absolutamente
por las características del tumor.
Si bien es cierto, que mucha de la variación en la evolución
de la enfermedad, está determinada por el tejido de origen y
el grado de diferenciación del tumor, la resistencia del hospedador
a la invasión tumoral, también va a tener un papel importante
en la progresión de la enfermedad, estando esta resistencia
sujeta a la influencia del SNC, a través del comportamiento,
de la innervación periférica y de la función endocrina
y la inmune, de ahí la importancia de la actitud del individuo
hacia su enfermedad. Más aún, la PNI a través
de la intervención psicosocial ha servido para demostrar que
los cambios en la actitud frente a la vida, por parte de la personas
enfermas influye positivamente en su salud, mediante modificaciones
de parámetros inmunológicos alterados, que conducen a
una mejor calidad de vida e incluso a una extensión de la sobrevida.
Todas las evidencias indican que la PNI a través de la intervención
y el apoyo psicosocial debería ser utilizada como una herramienta
más en el tratamiento de cáncer, sumándose a la
cirugía, quimioterapia y radioterapia. Por otro lado, la aplicación
de la PNI en la cirugía de una neoplasia, pudiera modificar
los riesgos de metástasis.
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